El manatí es un animal afortunado porque tiene muy pocos depredadores naturales de los que debe preocuparse, no obstante son enemigos muy poderosos, de los cuales es casi imposible escapar si deciden convertir a un manatí en su presa. Entre ellos se encuentran las ballenas, tiburones, cocodrilos y caimanes.
Muchos manatíes jóvenes mueren durante los primeros años al ser atacados por dichos depredadores, pues aunque las madres suelen ser extremadamente defensivas con sus crías, no tienen muchas posibilidades contra tales enemigos. En ocasiones pueden propiciarles algunos golpes con la cola, pero como no pueden girar la cabeza sin girar el cuerpo completo, no tienen la velocidad necesaria para defenderse, además los dientes de un manatí tampoco están diseñados para ser usados como armas de defensa. Como resultado de esto, puede resultar herida o muerta en un esfuerzo por proteger a su cría, quien probablemente morirá de todas formas en ausencia de su madre.
He aquí un desglose de los depredadores que los manatíes pueden enfrentar atendiendo al lugar donde habitan:
Manatíes indios: tiburones, caimanes y cocodrilos.
Manatíes de África Occidental: tiburones y cocodrilos.
Manatíes amazónicos: jaguares y tiburones.
Las aguas muy frías también representan una amenaza muy grave para el manatí, muchos pasan accidentalmente de una zona de agua caliente a una donde el agua es muy fría y esto puede causarles la muerte en un corto período de tiempo, ya que sus cuerpos no están diseñados para adaptarse a las bajas temperaturas. Los manatíes jóvenes son los más susceptibles a esto, pues generalmente tienden a ser más curiosos que los adultos. Aquellos manatíes que se lesionan de alguna forma también están en peligro de muerte si no son capaces de migrar a tiempo antes que llegue el invierno. Si el agua está por debajo de los 60 grados Fahrenheit, sus cuerpos se apagarán y quedarán atrapados en el lugar donde estén, sin poder escapar de las aguas frías.
También se conoce que los manatíes son muy susceptibles a las bacterias y parásitos, pudiendo ser en muchos casos, la causa de muerte.
Sin embargo el hombre es la mayor amenaza para estos animales y esa es la razón por la que están al borde de la extinción. Hace tiempo la caza era un gran problema en este sentido, pero esto se ha reducido significativamente gracias a los esfuerzos de conservación que han venido tomando auge en el mundo. No obstante, una preocupación que se tiene actualmente es el gran número de barcos que navegan por las aguas donde viven los manatíes, que continúan siendo golpeados, heridos y asesinados todo el tiempo a causa de estos accidentes. Lamentablemente los manatíes tienen colores oscuros y son difíciles de ver desde la superficie del agua hasta que es demasiado tarde. Se estima que al menos el 25% de las muertes que ocurren cada año en Florida están relacionadas con los barcos.
Las redes de pesca y otros tipos de dispositivos son un gran problema para ellos también, pueden enredarse y como consecuencia, ahogarse o lesionarse gravemente. Además si se tragan las bolsas de plástico o guías de pesca que se encuentran en el agua, sus intestinos pueden bloquearse.